Варфарин
Варфарин – первый антикоагулянтный родентицид, производное 4-гидроксикумарина, впервые получен в 1948 году в США. Разработка его началась после открытия близкого по происхождению природного антикоагулянта дикумарола, образованного в силосе из кумарина под действием бактерий брожения и плесневых грибов в присутствии формальдегида. Кумарин содержится в растениях и обнаруживает себя характерным запахом при косьбе травы и сушке сена.
Спонсором исследований был Висконсинский Фонд Исследования Выпускников (WARF); это отразили в названии, добавив окончание -арин, говорящее о близости к кумарину. В Японии варфарин известен как кумарин, во Франции – кумафен, в Нидерландах и России – зоокумарин. До 1970 года были получены и другие антикоагулянты 1 поколения: дифенацин, трифенацин, этилфенацин, куматетралил, хлорфацинон.
Молекула варфарина имеет стереоцентр, поэтому он представляет собой смесь двух пространственных изомеров, зеркальных отражений друг друга. Это рацемическая смесь, то есть содержит R- и S-формы в соотношении 1:1, родентицидные свойства S-формы в 5 раз сильнее R-варфарина.
Варфарин – кристаллический бесцветный или белый порошок, не имеет вкуса и запаха, практически нерастворим в воде (0,17 мг/л); слабо растворяется в эфире, умеренно – в спиртах, хорошо – в хлороформе (56 г/л), ацетоне (65 г/л), диоксане (100 г/л).
В водных растворах щелочей вещество образует водорастворимые соли. Например, натриевая соль варфарина растворяется в воде в соотношении 1:1 и в этаноле 0,75:1.
Вещество имеет низкую склонность к испарению, но мелкие частицы в воздухе быстро создают опасную для здоровья концентрацию; кроме того, при смешивании пыли с воздухом возможен взрыв. Сильные окислители могут бурно реагировать с варфарином, создавая угрозу взрыва и пожара.
Выпускается варфарин в виде порошка, дуста, водорастворимой натриевой соли, пасты, и готовых к применению приманок; его можно включать в смеси с другими родентицидами: бромадиолон, пиндон, кальциферол.
Действие
Антикоагулянты имеют кумулятивный характер действия, то есть для достижения эффекта требуется прием повторных доз, которые суммируются. Варфарин легко всасывается желудочно-кишечным трактом, поступает через легкие и кожу.
В 1978 году стало известно, что варфарин и другие антикоагулянты имеют непрямое действие на свертывание крови. Они ингибируют фермент эпоксид редуктазу, необходимый для восстановления витамина K из K-эпоксида.
При недостатке витамина K нарушается карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты, без которого белки – факторы свертывания крови – не могут связаться с внутренней поверхностью кровеносных сосудов. Не связанные факторы свертывания – протромбин и другие – теряют биологическую активность.
В течение 3-5 дней применения варфарина расходуются старые запасы активных факторов свертывания; кроме того, повышается проницаемость сосудов. Начинаются внутренние и наружные кровотечения, которые усиливаются от дальнейшего поступления вещества; грызуны погибают на 4-14 день.
Применение
Варфарин используется для уничтожения серых и черных крыс, домовых мышей, полевок и других мышевидных грызунов. Применяют его в виде отравленных пищевых приманок и липких покрытий внутри различных помещений, на промышленных объектах, складах, фермах. Вне помещений средства закладывают в норы, чтобы предотвратить отравление нецелевых животных.
Средства на основе варфарина доступны для специалистов в сфере медицинской дератизации, и для населения. Приманки содержат действующее вещество в концентрации 0,005–0,1%, покрытия – 0,5%. Для защиты человека и животных от случайного поедания в средства включают горечь битрекс и яркие красители.
Антикоагулянты занимают ведущее положение среди родентицидов, так как:
- их медленное действие не способствует избеганию грызунами приманок;
- вещество в небольших концентрациях неощутимо для них на вкус и не вызывает настороженности к пище;
- приманку поедают все виды грызунов, обитающих в местах обработки;
- не требуется предварительный прикорм.
В 70-х годах прошлого века в Европе, США и на юго-востоке Азии возникли популяции крыс, устойчивые к варфарину. Это послужило толчком к разработке второго поколения антикоагулянтов. Общий механизм действия антикоагулянтов угрожает появлением устойчивости и к их второму поколению. Для ее предупреждения чередуют антикоагулянты с ядами острого действия, и не применяют один родентицид более двух раз подряд.
Токсичность
В соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 по острой оральной токсичности варфарин относится ко 2 классу высоко опасных веществ, к 1 классу чрезвычайно опасных веществ по действию аэрозоля. ПДК в воздухе рабочей зоны 0,001 мг/м3, недопустимы выбросы вещества в населенных пунктах.
Варфарин опасен для беременных, может вызывать кровотечение плода, выкидыши, врожденные дефекты развития. Канцерогенные и мутагенные свойства не обнаружены; органы повреждаются при кровотечениях. Активность варфарина в печени, поджелудочной железе и почках в 12, 15 и 3 раза соответственно выше, чем в плазме. Проявляет кожно-резорбтивные и кумулятивные свойства. Кожу при однократном воздействии не раздражает, но раздражает глаза.
При длительном контакте с веществом у людей могут быть носовые кровотечения, кровоизлияния в сетчатку глаза, рвота, гематомы на теле, гематурия. Для лечения есть антидот – витамин K1, при сильном отравлении переливают кровь, или плазму. Период полувыделения у человека в среднем 42 часа; у крысы за 14 дней выделилось 90% варфарина, введенного внутрибрюшинно.
Медленное действие, быстрое выведение из организма и наличие антидота – главные достоинства варфарина.